Matthew Arnold on todennut Anna Kareninasta, eräästä kaikkien aikojen parhaimmasta romaanista: "Me emme suhtaudu Anna Kareniinaan
kuin taideteokseen, vaan kuten pieneen palaan elämää." Se on kertomus venäläisestä elämästä, intohimoinen ja koskettava ja kirjoitettu tavalla, jota on mahdotonta analysoida. Se vahvistaa Tolstoin ansaitun maineen tavallisten ihmisten kuvaajana.Kirjassa on oikeastaan kaksi pääjuonta. Toinen kertoo Anna Kareninan ja kreivi Vronskin suhteesta, toinen Kitty Oblonskista ja Konstantin Levinistä. Jälkimmäinen perustuu enemmän tai vähemmän Tolstoin ajatuksiin hyvästä elämästä. Yleinen käsitys on, että Levinin hahmo perustuu kirjailijaan itseensä. Nämä kaksi juonta nivoutuvat toisiinsa kohtauksessa, jossa Levin tulee Moskovaan kosimaan Kittyä.
Mutta Anna, ministeri Aleksei Aleksandrovits Kareninin vaimo, on myös käymässä Moskovassa, ja Vronski rakastuukin häneen. Annan suhde mieheensä on kylmä ja onneton. Hän rakastuu Vronskiin ja on liian suorapuheinen ja intohimoinen salatakseen tunteensa. Hän jättää miehensä, vaikka tietää sen merkitsevän rakkaan lapsensa menettämistä. Myöhemmin Anna saa kuitenkin aviottoman tyttölapsen Vronskin kanssa. Sekä Anna että hänen rakastajansa ovat molemmat tinkimättömiä ja luonteikkaita, mutta yhteiskunnan vääjämätön paine ja tietoisuus iäksi menetetyistä mahdollisuuksista kalvavat kummankin sisintä. Lopulta murheen murtama Anna ei kestä enää ja heittäytyy junan alle.Levinin ja Kittyn tarina on vastakohta Annan ja Vronskin tragedialle. Levin on turhankin vakava, rakastettava mutta melko tylsistyttävä, koska hänellä on pakkomielle elintason vallankumouksesta. Hän vatvoo sosiaalisia teorioita ja uskontoa. Hänen koskiskelunsa on melko kömpelöä. Kestää aikaa ennen kuin hän toipuu ensin Kittyn torjunnan aiheuttamista haavoista ja saa korjattua Kittyn turhamaisuuden, joka kärsi pahoin Vronskin hylätessä tämän. Levinin ja Kitty joutuvat pian tylsään ja arkipäiviseen todellisuuteen.Kirjan hienoimmat osat kuvaavat Annan ja Vronskin suhteen rapistumista. Näemme
heidän kulkevan paikasta toiseen, Pietarista Moskovaan, Italiaan, Vronskin tiluksille - kaikki vain, jotta he saisivat elää vapaasti. Yhteiskunta ei silti suvaitse heidän vilpitöntä suhdettaan. Se vaatii heitä pettämään ja teeskentelemään. Anna ja Vronski eivät suostu maksamaan hintaa. Tolstoi tekee selväksi, että heidän tuhonsa on vääjäämättömästi ennalta määrätty suorassa suhteessa heidän rehellisyyteensä. Kirjassa on useita tarkkoja henkilökuvia. Kuitenkaan yksikään hahmoista ei ole monitasoisempi kuin yksinäinen, traaginen, hyväntahtoinen, ärsyttävä, haparoiva, mahtaileva ja pelokas Karenin. Inhottavista ja neuroottisista luonteenpiirteistään huolimatta hän on toisinaan mitä jalomielisin. Kareninin, erikoislaatuisen neron, avulla Tolstoi korostaa Annan omaa vastuuta ja uhman seurauksia. Mikään muu kuin Annan oma kiukku ja kieroutunut vastustaminen ei estä häntä ottamasta eroa Kareninista ja naimasta Vronskia. Myöhemmin pahantahtoisten ystävien painostuksen kovettama Karenin hoippuu kahden vaiheilla mutta hän olisi voinut välttää väistämättömän pahan.